人類正在實現一直以來的夢想：胡吃海塞且不胖。

微新創想（ID：ichuangyebang）原創

作者丨王藝

編輯丨海腰

圖源丨圖蟲創意

“現在好多人都打這個針減肥。每周打一次，一個月4000多塊，跟找一個健身私教的價錢也差不多，還不用真的健身。打這個針的人基本都瘦下來了，效果非常明顯。”

“這個針”就是Wegovy，即諾德諾德的司美格魯肽。馬斯克也曾發推稱，靠打Wegovy瘦下來18斤。

Gila monster，中文通常譯作希拉毒蜥，是國外一些蜥蜴養殖愛好者的終極夢想。希拉毒蜥食量驚人，一次可以吃下自身體重一半重量的食物。

從希拉毒蜥的毒液中提取的Exendin-4，作為商業化類GLP-1藥物的“起源”，正在幫助人類實現一直以來的夢想：像希拉毒蜥那樣，胡吃海塞且不胖。

馬斯克減肥前后對比圖

GLP-1的起源

1971年，科學家從小腸粘膜中分離出第一種腸促胰島素，他們發現這種激素不僅可以促進胰島素分泌，更是具有葡萄糖依賴性，只有當血糖升高時，才能促進胰島素的分泌。也因此，這種腸促胰島素被命名為葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），人類在進食后從腸道中檢測出胰島素升高的現象也被稱為腸促胰島素效應。

GIP雖好，但它并不能刺激2型糖尿病患者的胰島素分泌。于是，1985年，科學家從腸道黏膜中分離提取出了第二種腸促胰島素——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），它是一種由胰高血糖素糖原衍生出來的一種肽類激素，主要由腸道和腦干產生，它也具有葡萄糖依賴性，和GIP一起共同產生腸促胰島素效應。

GLP-1作用于GLP-1R靶點，該靶點分布在胰腺（α細胞、β細胞）、中樞神經系統、胃腸道及心血管等多個組織中，胰島素β細胞中的GLP-1R激活時會刺激胰島素分泌、抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素、降低餐后血糖，同時還能減緩胃排空，抑制食欲，從而起到降糖、減肥的作用。

GLP-1很快就在臨床研究中證明了強大的抗糖尿病作用。

然而，由于GLP-1在人體內的半衰期極短，分泌2-3分鐘后就會被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性給予GLP-1，也同樣很快會被DPP4降解。于是人們設計了二肽基肽酶抑制劑，它可以降低GLP-1在體內的降解，從而達到降糖作用。

1992年，內分泌學專家John Eng博士從希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中發現了一種新成分，將其命名為Exendin-4。

Exendin-4跟GLP-1的性質很像，能夠刺激胰島素的分泌，且降解速度比GLP-1慢得多。

1996年，John Eng博士與Amylin公司達成了合作協議，隨后Amylin與禮來（Eli Lilly）達成了共同研發協議，推出了艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），于2005年獲得了FDA批準，成為了GLP-1類似物的首創新藥（First-in-class），用于2型糖尿病的輔助治療。

隨后，利拉魯肽（Liraglutide）、貝那魯肽（由仁會生物研發）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）等GLP-1受體激動劑先后面市。

圖源：圖蟲創意

雙子星座

在“神藥”司美格魯肽出現之前，GLP-1領域的主要降糖藥物是利拉魯肽和度拉糖肽。而這兩款藥背后的研發者，是GLP-1領域研發實力最突出的兩大巨頭——諾和諾德和禮來。

利拉魯肽是諾和諾德的科學家們通過將GLP-1與白蛋白結合研發出來的藥物，它成功實現了“抵抗DPP-4降解”，在人體內的半衰期達到了13小時左右，可以每天給藥一次。

盡管利拉魯肽有著諸多優點，但是其每日一次的頻率過于頻繁。

競爭對手禮來看到了這一突破口，于是他們通過將GLP-1類似物偶聯到lgG4-Fc（人免疫球蛋白G4 Fc片段）上，得到了度拉糖肽，實現了每周一次的給藥。度拉糖肽的降糖效果和利拉魯肽不相上下，但是在減重效果上卻不如利拉魯肽，這也是它沒有申請減肥適應癥的原因。

在度拉糖肽面世之后，諾和諾德積極迎戰。

他們通過引入PEG基團、并在脂肪鏈端引入額外羧基的方式，研發出了司美格魯肽。

司美格魯肽不僅實現了每周一次給藥，其68周降體重的效果更是達到了12.7kg（12.4%），還具有明顯的心血管及腎臟獲益療效。在很長一段時間之內，司美格魯肽被認為是GLP-1賽道，甚至2型糖尿病和減肥賽道的終極產品。

面對“神藥”司美格魯肽的壓力，禮來開始了大反擊。

2018年之前，常規的GLP-1受體激動劑都是作用于GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1受體）這個單一的靶點，能不能在GLP-1R之余，再找到一個靶點和GLP-1R共同發揮作用，讓降糖減肥的作用最大化呢？

最終，利來找到了GIPR靶點（GIP Receptor，簡稱GIPR）。

前文中提到，腸促胰島素主要包含葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和胰高血糖素樣肽（GLP-1），這兩種激素都具有葡萄糖依賴性，共同產生腸促胰島素效應。

GLP-1受體激動劑在治療2型糖尿病的領域取得了巨大成功，但是GIP受體激動劑在很長一段時間內卻無人問津。其中原因不僅與GIP受體激動劑會刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高有關，更因為當時的研究認為，GIPR會直接作用于脂肪組織導致發胖。

但是，當這一受體與GLP-1R聯合發揮作用，奇妙的現象發生了。

禮來的研究發現，當單用GIP受體激動劑時，胰高血糖素對β細胞的腸促胰島素作用可以降低血糖；當GIP受體激動劑與GLP－1受體激動劑合用時，可在減輕體重方面產生相加或協同作用。

由此，禮來研發出了替爾泊肽（Tirzepatide），這是一種作用于GLP-1R和GIPR雙靶點的藥物，通過激活GLP-1R和GIPR達到控制血糖、調節體重的目的。

2019年底，禮來對替爾泊肽進行了的SURMOUNT-1三期臨床試驗。

結果顯示，在2539名受試者中，每周一次給藥5mg的受試者第72周的體重平均降低了15%；每周一次給藥10mg的受試者體重平均降低了19.5%；每周一次給藥15mg的受試者體重平均降低了20.9%，而安慰劑組的受試者體重平均降低了3.1%。

圖片來源：NEJM 《Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity》

幾乎完美的臨床試驗結果讓禮來趁熱打鐵，又開展了與司美格魯肽的頭對頭臨床試驗。

結果顯示，替爾泊肽10mg和15mg與司美格魯肽2mg相比，受試者的體重有更明顯的降低。今年四月，禮來又公布了替爾泊肽針對肥胖癥的3期臨床 SURMOUNT-2試驗，結果顯示，15mg高劑量替爾泊肽在72周實現15.7%的減重效果，即在基線100.7kg的體重下減重15.6kg。

2022年5月13日，替爾泊肽被FDA批準上市。在輔助飲食和運動的同時，Tirzepatide每周僅需注射一次，就可以改善成人2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖控制。也因此，替爾泊肽藥物Mounjaro一上市就在美國走紅，其火爆程度甚至超過了諾和諾德用于減肥的Wegovy。

這還沒完，在剛剛結束的ADA2023年會上，禮來更是祭出大殺器——他們正式公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動劑Retatrutide。該激動劑作用于GCGR、GIPR、GLP-1R三個靶點之上，能夠實現比原有雙靶點激動劑更強的減肥效果。

最新的臨床研究論文顯示，在48周的治療時間內，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動劑Retatrutide在每周12mg的劑量治療下，幫助肥胖者體重減輕了24.2%，這是迄今為止藥物減肥實現的最好效果。

圖片來源：ADA 2023

在公布減肥效果數據之外，禮來還公布了Retatrutide對NASH(非酒精性脂肪肝)的治療數據：結果顯示，Retatrutide在8mg和12mg治療劑量下，患者平均相對肝臟減脂率大于80%，減脂率大于等于70%的患者占比超過80%，48周時超過85%的患者肝臟脂肪變性消失。

除了針劑，在口服領域，禮來與諾和諾德也一直在角逐。

今年5月22日，諾和諾德公布了其口服司美格魯肽藥物OASIS 1期臨床試驗的數據。結果顯示，從試驗藥物角度（所有患者均堅持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評估時，患者的平均基線體重為105.4kg。接受治療68周之后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%。

禮來則不甘示弱，在6月23日發公布了首款口服非肽GLP-1受體激動劑，并在《新英格蘭醫學雜志》上發表了2期臨床試驗的結果。

數據顯示，在26周分別給藥12mg、24mg、36mg和45mg的受試者中，體重減輕的范圍是8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而安慰劑則為 2.0%（2.1 公斤）；而在36周的受試者中，體重減輕的范圍則是9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而安慰劑則為 2.3%（2.4公斤）。

在禮來與諾和諾德之外，眾多知名藥企也在紛紛布局這一賽道。

已經下場的包括輝瑞、阿斯利康、賽諾菲、勃林格殷格翰等。

國內軍備競賽

在國內，GLP-1領域的軍備競賽也在各大藥企之間緊鑼密鼓地進行著。

目前在國內，布局生物類似藥有華東醫藥、麗珠醫藥、聯邦制藥等；自研創新藥進度較快的有銀諾醫藥、先為達生物、鴻運華寧、恒瑞醫藥、甘李醫藥等。

國內入局了GLP-1賽道的藥企近二十家，包括東陽光藥業、豪森藥業、甘李藥業、石藥集團、通化東寶藥業、正大制藥、和澤醫藥、聯邦制藥、恒瑞醫藥、華東醫藥、信達生物、先為達生物等。

丁香園insight數據庫顯示，目前國內已經有120款GLP-1類新藥進入臨床階段，從項目申報數量來看，近三年臨床申報數量處于爆發期。

特別是今年，截至目前已經申報了18款藥物，比去年全年的都要多。而在成分類別方面，多肽類藥物仍然占大多數。

圖片來源：丁香園insight數據庫

7月4日，華東醫藥發布公告稱，其全資子公司中美華東收到國家藥品監督管理局（NMPA）核準簽發的《藥品注冊證書》，由中美華東申報的利拉魯肽注射液（商品名：利魯平）用于肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得批準，成為國內首家在GLP-1抑制劑領域獲批減重適應癥的企業。

而在今年3月，適用于成人2型糖尿病的利魯平已獲得國家藥監局批準上市，成為首款獲批上市的國產利拉魯肽注射液。

信達生物則率先推出了作用于GLP-1R和GCGR的雙受體激動劑。

目前，信達生物與禮來合作研發的瑪仕度肽的 2 型糖尿病和肥胖癥適應均已推進到3期臨床。

信達生物表示，預計在 2023 年末至 2024 年初就將提交瑪仕度肽上市申請。

在信達公布瑪仕度肽后，華東醫藥不甘其后，也開始研究多重靶點的GLP-1藥物。

北海茶客研究團隊分析師對微新創想表示，目前來看，他們更看好國內長效GLP-1和口服小分子藥物的研發。

因為長效GLP-1藥物只需每周一次給藥，而口服類藥物患者的醫從性更強。

在減肥適應癥領域，他們更看好信達生物的瑪仕度肽，因為這是目前國內少有的，在進度和療效方面都比較領先的藥物。

毫無疑問，GLP-1類藥物是革命性的減肥藥物。未來將如何發展，我們拭目以待。

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